胚胎最强种植剂,被严重低估的保胎药,高龄反复种植失败获益最大
发布于:2025/1/7
提起反复流产圈的保胎药,我们能想到的最多的就是阿司匹林、低分子肝素等等。
还有一个药虽然提及率不高,但是最近越来越多的文献研究发现,它的保胎作用可能被严重低估。
它就是重组粒细胞集落刺激因子(英文缩写G-CSF,以下简写G-CSF),橄榄树生命发现对它的研究更多集中在胚胎种植层面,说它是最强胚胎种植剂一点也不为过。
很多姐妹可能觉得夸张了,一点也不,请你们跟着橄榄树生命一起往下看!
01、G-CSF被抑制或是反复流产关键因素
我们先来看一个人类研究和与之相对应的动物研究,看看G-CSF在妊娠中到底起到了一个什么作用。
这个研究纳入11名第一次非意愿怀孕女性和10名反复流产的女性,两组患者染色体正常,没有家族遗传病史、胚染正常,无生殖畸形、内分泌正常、自身免疫和凝血正常。
通过检测观察两组患者滋养细胞中G-CSF含量,结果发现,G-CSF在正常怀孕滋养细胞绒毛中表达率很高,大多数分布在组织边缘。
与正常怀孕不同,在反复流产患者中发现绒毛组织中G-CSF表达较低,滋养细胞侵入不完全,这与滋养细胞活性减少有关。
研究者据此建立小鼠模型,通过G-CSF腹腔给药,观察反复流产模型下的小鼠怀孕结果。
研究发现,腹腔内给药显著改善了反复流产小鼠的怀孕结果,增加了母胎界面G-CSF量,降低了反复流产模型小鼠的流产率。
通过这个试验,我们可以看出反复流产患者绒毛G-CSF水平被下调,它的缺失损害了滋养细胞的增殖和迁移能力,削弱了滋养细胞对免疫的抑制。
这意味着被抑制的G-CSF水平可能是反复流产发生的关键因素,G-CSF可能是母胎对话的通信载体,是胚胎种植能不能成功的重要原因。
如果只有一篇论文是这个结果那只能算一家之言,我们来看另外一篇针对三组女性流产物的对照分析,几乎得出了和上个研究完全一致的结论。
这项研究针对三组患者进行,8例接受G-CSF治疗的不明原因反复流产女性,15例从未接受治疗的不明原因流产女性,15例接受自愿终止妊娠女性。
主要研究这些患者的滋养细胞,利用这些细胞进行免疫组织化学研究,检测G-CSF受体、血管内皮生长因子、母胎免疫细胞表达。
结果发现,G-CSF治疗增加了母胎免疫细胞(Foxp3)的细胞浓度,在没有接受治疗的反复流产组中,这些细胞减少。
另外,G-CSF治疗增加了滋养细胞中G-CSF表达和血管内皮生长因子(代表血管重铸和增生)的表达,这两种因子的表达对胚胎植入非常关键。
所有这些发现,解释了导致反复流产的两个重要因素,一是母胎免疫问题,G-CSF可增加免疫耐受,二是增加滋养细胞的侵入和血管重铸。
这些发现解释了G-CSF治疗在反复流产中的有效性,调节母胎免疫反应,刺激滋养细胞的生长。
02、G-CSF的实际临床效果
上面的两个研究都是滋养细胞的分析和动物模型研究,那么在实际的临床试验中,G-CSF到底有没有显现出提升植入率的效果呢?
我们知道在循证医学中,试验证据最高的是双盲多中心安慰剂研究,所以我们来看一组这样的研究数据。
这是在在两家大学三级医院进行了双盲安慰剂对照随机试验,共招募了100名有反复种植失败史的患者,平均年龄都在40岁以下。
其中,G-CSF组招募了40名患者,40名是生理盐水组,20名是安慰剂组,G-CSF 300µg/1ml在取卵当天或冷冻周期的黃体酮给药当天经宫腔灌注使用。
结果发现,17名患者在胚胎移植后怀孕检测呈阳性,其中G-CSF为10名(25%);生理盐水组为5名(12.5%);安慰剂组为2名(10%)。
平均流产率为17.6%,其中两例在G-CSF,一例在生理盐水组。
从植入率上来说,G-CSF的植入率为12.3%,生理盐水组为6.1%,安慰剂组为4.7%。
这说明,G-CSF可能会增加反复植入失败患者的怀孕率和胚胎植入率,但是临床妊娠率和流产率貌似没有变化。
研究者推测,G-CSF促进植入的机制要么是激活一些负责植入的免疫过程,要么是通过诱导炎症做出反应。
G-CSF似乎可以在子宫内膜和发育中的胚胎之间启动有益的交叉对话,并通过滚动、附着、粘附和浸润来改善植入。
当然,本研究的样本量有限,未来需要更大的样本量来详细阐明详细的促进植入的机制。
03、王芳教授团队针对随机对照文献的元分析
在进行了一系列阅读和排查之后,最终选定了308例病例和325例符合纳入标准的对照组,比较G-CSF的使用对怀孕的影响。
使用随机效应模型来组合,元分析显示,G-CSF治疗后受孕率显著增加。
基于种族的亚群分析显示,在亚洲族裔群体中,G-CSF可以显著提高受孕率,而在高加索组群众,没有显著的影响。
根据药物使用时间分组发现,排卵期亚组中用药可以显著提高受孕率,非排卵期亚组对受孕率没有显著影响。
根据给药方法的亚组分析发现,宫腔灌注组可以显著提高受孕率,皮下注射组对受孕率没有显著影响。
有5项研究报告了G-CSF对活产率的影响,573名患者发现了310例活产,荟萃分析表明,用药后活产率没有显著增加。
但是基于种族的亚群分析显示,亚裔人群用药可以显著提高活产率,而高加索族群没有明显改善。
根据给药时间进行的亚组分析表明,排卵期亚组用药可以显著提高活产率,非排卵期用药对活产率没有显著影响。
根据给药方法进行的亚组分析显示,宫腔灌注组和皮下注射组对活产率的影响均不显著。
从不良事件的发生率来看,在注册的513名患者中,124名患者发生了不良事件,但有四项研究的异质性很低,使用共同效应模型来看,G-CSF对不良事件没有显著影响。
目前大多数临床研究证实G-CSF对怀孕率有积极影响,但很少有报道它在不明原因反复流产患者中的应用问题。
另外,很多研究在样本量、给药途径、开始时间、连续给药时间和剂量上有太多差异,所以导致G-CSF在治疗上的效果仍然存在争议。
于是才有了这篇针对现有文献的荟萃分析,进一步澄清G-CSF在治疗反复不明原因流产中的疗效和安全性。
通过这个研究,研究者发现G-CSF在治疗反复流产中的准确疗效和给药方式、给药时间有关。
通过这个研究我们可以得出结论,排卵期宫腔灌注G-CSF是提高反复不明原因流产患者受孕率和活产率的有效手段,尤其是针对亚裔族群患者。
研究者再次证实了, G-CSF是一种细胞因子,在正常怀孕中起着重要的调节作用。
其机制包括提高子宫内膜接受性,促进母胎界面的血管重塑,以及调节母胎免疫耐受性。
04、为什么宫腔灌注效果更好
通过以上的文献,我们发现绝大部分药物的使用方式是通过排卵期宫腔灌注给要得,为什么这种给药方式效果更佳呢?
橄榄树生命从王芳教授团队的一篇中文文献中找到了答案。
G-CSF宫腔灌注给药能够刺激血管内皮细胞增生及迁移,增强子宫内膜基底区的抗炎作用,并可刺激新生血管生成,增加基底区动脉血管灌注乃至搏动指数。
这些都会使子宫内膜中相关细胞因子保持均衡,创造更利于胚胎植入的环境,最终有效改善子宫内膜状况,提高活产率。
同时,宫腔灌注有利于提升孕激素水平,增强血管活性药物的抵抗能力,提升子宫内膜对雌激素的敏感性,有利于子宫内膜细胞繁殖及增生。
另外,宫腔灌注G-CSF可以通过增加单核细胞内皮祖细胞以及促血管生成基因表达等途径促血局部血管生成,促进内膜蜕膜化,诱导血管重塑并改善子宫内膜容受性,进而利于妊娠建立及维持。
排卵期给药可能与G-CSF能参与卵泡发育及排卵过程,调节卵巢、颗粒细胞功能及子宫内膜蜕膜化,进而促进内膜细胞增殖和胚胎种植等因素有关。
此外,排卵期应用G-CSF对于胞引突的成熟率有明显的促进作用。
当然,除了上述提到的对胚胎种植的巨大益处之外,在临床上还有将其应用于hcg上升缓慢的案例,主要针对初始HCG值低、反复生化妊娠的患者。
对于NK细胞比例增加或肿瘤坏死因子-a(TNF-a)/IL-10(白介素-10)比值升高的同种免疫功能异常的患者可能获益更大。
总之,对于胚胎种植来说,G-CSF的疗效可以说比较确切。
用大白话来说就相当于在贫瘠的土地上种庄稼,撒一把促进生长的肥料,这对于反复种植失败人群来说无异于雪中送炭。
还在为种植发愁的姐妹,赶紧看过来吧,也许这篇文章就是你和抱娃之间的距离,加油!
国外试管婴儿服务
更多试管百科
预约来电
LOVE & FAMILY
让你实现做父母的梦想
圆梦热线: 4008-257-611