比内分泌和免疫都关键！反复流产、妊娠并发症它才是幕后最大BOSS

胚胎染色体异常在自然流产中所占的比重将近一半，另外一半可能是内分泌因素、解剖因素、感染因素、免疫因素、凝血因素、男性因素等等。

但是有研究发现，除了胚染、男性因素以外，其他因素或可归结为一种因素，那就是母体的肠道菌群失调。

2025年5月9日《Nature Communications》刊发重磅研究，用动物试验揭开了孕早期胚胎死亡、孕中晚期子痫通道肠道菌群失调影响的核心机制。

01、所有母体因素或可归结为菌群出错

面对反复流产，我们常常需要首先来检测胚胎染色体，如果胚胎染色体正常，那么胎停的原因我们往往归结于母体因素。

问题是母体因素那么多，到底是哪一种呢？

在进行了一系列全套目前已知筛查之后，可能还是有绝大多数的患者找不到原因，或者一些异常指标不足以导致胎停。

一次又一次的胎停，一次又一次子痫前期根本原因到底在哪里呢？

2025年的这个研究认为，妊娠不能持续的起点，可能是一场由母体肠道菌群紊乱引发的多米诺骨牌效应。

研究发现，母体的肠道菌群失调，可能导致孕妇的代谢免疫紊乱。

代谢紊乱导致葡萄糖代谢被破坏，负责胎盘构建的NK细胞就会因为葡萄糖供应不足，导致功能受损，最终造成胎盘血管形成障碍和胎盘死亡。

这项研究首次以完整的证据链形式，将母体肠道菌群、代谢紊乱、免疫失衡、胎盘结构和胎儿命运串联起来。

之所以出现自然流产，出现不良妊娠结局，不是孩子有问题，而是胎盘有问题，之所以胎盘有问题，最终的原因是妈妈的肠道菌群出了问题。

在这里我们可以看出，NK细胞在里面承担了非常关键的角色，NK高了可能造成胎停，而这里NK貌似对胎盘建设有重要的促进作用。

这和我们以往的认知不太一致，所以在具体聊研究之前，我们还要先把NK问题搞清楚。

02、内膜NK细胞胎盘建设者

提起自然杀伤细胞NK，我们想到最多的是这个值高了可能会导致胎停，这里的NK一般指的是外周血NK。

NK在外周血淋巴细胞大军中占2%-5%，但是在子宫内膜中不同时期占比不同，在围着床期占比高达70%。

虽然都是NK，但是内膜和外周血中的NK来源不同，分属不同阵营。

内膜NK细胞缺少了CD16这个武器，表明在前线阵地上已经无心战斗，竖起了CD56brightCD16-的反旗，而外周血中NK细胞的旗帜是CD56dimCD16+。

NK在子宫内膜有驻军，非孕子宫内膜NK细胞数量随月经周期不同阶段而变化。在增殖期数量很少，排卵后迅速增多，分泌晚期达高峰。

妊娠后NK持续存在于孕早期蜕膜，其数量进一步增加。

尤在“攻防前线阵地（底蜕膜）”最为丰富，占子宫内膜白细胞的70%，但妊娠20周后蜕膜中NK细胞数量明显减少。

一直到妊娠结束，NK细胞在子宫内膜才会恢复正常水平。

内膜NK细胞主要负责胎盘建设，不光自己，它还发出招募令（细胞表面表达粘附分子），募集了不少细胞因子共同参与建设。

所以内膜NK细胞是胎儿的守护神，促进胎儿营养供应，帮助胎儿健康成长。

03、肠道菌群如何影响NK的

我们来看这个研究，这个研究使用万古霉素，它肠道吸收极低，主要用于观察肠道菌群变化对局部影响。

研究者对刚交配完的小鼠口服低剂量万古霉素，并在胚胎发育中期进行解剖观察。

结果发现，孕中期（相当于人类怀孕前三个月）出现更多的死胎，没有死胎的胎儿出现偏小，但中期以后出现追赶式生长。

检测胎盘发现，胎盘结构出现了异常，营养交换区面积减少，血管发育不正常。

研究者推测，这可能是因为肠道菌群变化，影响了胎盘基因表达，从而干扰了营养输送，最终导致胎儿发育出现问题。

胎儿中期后出现追赶式生长，说明虽然早期发育受阻，但到了孕晚期这种影响可能消失，说明身体可能存在自我调节机制。

为什么胎盘基因表达出现了异常呢？关键在于肠道菌群影响了免疫细胞，从而导致血管建设停工。

如果把胎盘比作一个正在建设的新区，肠道菌群失调相当于切断了建筑材料供应链（营养信号分子缺失）。

NK细胞就像建筑工人，本来负责建设这个新区，比如分泌IFN-γ促进血管生长。

但建筑材料供应严重不足，无米之炊，不管NK细胞想如何努力，也没力气去搞好建设。

04、NK细胞失调还能挽救吗？

面对这个局面，研究者希望能通过某种方式可以给NK细胞供应能量，于是研究者培养了小鼠NK细胞5个小时。

我们知道，当肠道菌群失调时，母体肠道处理淀粉、糖类和蛋白质的能力下降，从半乳糖转化为葡萄糖路径堵塞，导致胎盘中半乳糖水平升高。

研究者给培养的NK细胞周围添加高浓度半乳糖时，它分泌的有益因子IFN-γ（促进血管生长）大大减少，相当于建筑工人吃了劣质盒饭不干活。

但是当给NK细胞补充高浓度葡萄糖后，有益因子IFN-γ（促进血管生长）分泌恢复，相当于建筑工人吃饱了干劲十足。

也就是说，肠道菌群被破坏后，母体和胎盘代谢从高效燃糖模式（转化为葡萄糖）切换到低效模式（转化为半乳糖），导致免疫NK细胞能量不足，从而导致胎盘建设瘫痪。

孕期肠道健康异常可能通过代谢-免疫连锁反应，危害胎儿，但即使补充能量（如调整饮食）或能挽救局面。

这为我们预防流产和妊娠并发症（胎盘有问题可造成多种妊娠并发症，子痫只是其中一种）提供了一个新思路。

调节肠道菌群可能成为优化代谢和免疫紊乱的一个新靶点。

也就是说，在自然流产的母体因素中，可能所谓的内分泌因素、免疫凝血因素，归根结底可能归结于肠道菌群的紊乱。

05、这个研究带给我们的启示

在查找胎停或不良妊娠原因的时候，我们可能会查很多因素，内分泌和免疫凝血因素是目前非常重要的因素。

但是，从这个研究来看，这些可能都是假象，真正的原因在于母亲的肠道菌群，它才是幕后大BOSS，而内分泌紊乱和免疫失衡可能都是它手底下的小卒。

所以，解决掉母体肠道菌群失调才是解决不良妊娠的最关键因素。

试验中也发现，给NK细胞添加高浓度葡萄糖后，NK细胞依然可以分泌胎盘建设因子IFN-γ，说明肠道菌群失调造成的不良妊娠也是可以补救的。

对于反复胎停、胎盘功能障碍、先兆子痫的高风险姐妹来说，未来可能通过粪菌移植、益生菌补充、葡萄糖精准干预等手段，对NK细胞精准投喂，从而扭转生育结局。

目前肠道菌群研究是一个热门话题，它不仅影响我们的生育，它的危害可能贯穿我们的一生，比如肥胖、糖尿病、免疫系统疾病等等。

所以，我们一定要重视肠道菌群，不仅仅为了抱娃，更为了未来健康的生活。