顶刊连续聚焦：塞药还是打针？试管婴儿冻胚移植保胎迎来惊天逆转
发布于：2025/7/4
在试管婴儿过程中，孕酮支持无论是鲜胚移植还是冻胚移植都很关键，但是到底用什么方式进行孕酮支持，可能姐妹们都有自己的答案。
如果问生殖中心的医生，他们给的答案可能是塞药、吃药、打针都可以，甚至不会给出任何倾向，但凭患者自由选择。
但药品是特殊商品，真的能自由选择吗？
五月份，全球生殖类顶刊《生育与不育》发表了评论文章，指出试管冷冻胚胎移植孕酮支持，目前唯一的一级证据是肌肉注射孕酮，当时我也对此文献做了解读。
没有想到，6月底的这期《生育与不育》杂志又对试管冻胚移植的孕酮支持给出了新的文献解读。
姐妹们，试管移植后孕酮支持，尤其是冻胚移植后的孕酮支持，绝不是可以自由选择的，这是有最优解决方案的，赶紧跟着橄榄树生命一起来看看吧！
01、孕酮给药的演变历程
孕酮的故事要从排卵讲起，自然情况下，在体内LH峰的作用下，女性会发生排卵，排卵后，卵泡腔压力下降，卵泡壁塌陷被结缔组织包围形成黄体。
黄体是由类固醇生成细胞（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）及成纤维细胞、血管内皮细胞等飞类固醇生成细胞组成。
在自然怀孕中，黄体是体内孕酮的主要来源。
①使内膜变厚变柔软，促进内膜从增生期向分泌期转化，就像硬卧变软卧，此时内膜又厚又软，为胚胎着床做准备
②抑制子宫收缩，让子宫静一静，减少胚胎在子宫内颠簸，从而维持妊娠。
③促进母胎耐受，孕激素还有免疫效应，从各种鱼妊娠有关的微小分子入手，调节母胎界面的微环境，促进母胎耐受。
在试管婴儿中，取卵的过程会使大量的颗粒细胞丢失，这相当于把生产孕酮的主力军给弄丢了。
同时，超生理水平的雌孕激素会负反馈抑制LH水平，从而导致黄体功能不足。
同样，冻融周期移植后，体内没有内源性孕激素产生（自然周期除外，但一般自然周期也会适当补充孕酮），自然要补充孕酮。
传统的孕酮给药方式是肌肉注射，注射后孕酮迅速被吸收，血中孕酮浓度明显增高，抽血也能检测到。
这种方式让人有看得见的放心，但是弊端也很明显。
我们都知道试管助孕后的黄体支持不是一朝一夕的，长期注射不仅注射部位疼痛，还容易形成硬结，甚至发生局部无菌性脓肿。
口服黄体酮在肝脏通过期间代谢率很高，能被身体有效利用得很少。
另外口服地屈孕酮分子结构和我们常规检测的孕酮并不一样，属于逆转黄体酮，服用后不改变原血清孕酮水平。
透皮孕酮给药也是一种选择。
但是试管周期中孕酮需要量比较大，（黄体每日分泌孕酮约25mg/24h，较E2分泌量0.05-0.5mg/24h高出两个数量级），其给药系统不具实用性。
阴道用黄体酮，这是目前主流的黄体酮使用方式。
经阴道途径吸收后迅速扩散至宫体，完成子宫内膜向肌层的扩散。
阴道用黄体酮主打的功效是提高盆腔局部的血药浓度，而在外周血液中的浓度是远远达不到的局部的浓度，而局部的孕激素是足够支持胚胎发育的。
02、阴道孕酮获得文献支持
这个试验使用的是离体人子宫灌注模型，用了刚刚从女性身上切除下来的完整子宫（做手术时保留了连着子宫颈的一小段阴道组织）。
把带放射性标记的“追踪版”黄体酮（³H标记）混合普通黄体酮，涂抹在残留的那小段 阴道组织上。
把这个子宫连接到一个机器上，模拟血液流动（“灌注”）， 让机器运行一段时间（最长12小时），看看药物跑到哪里去了。
涂抹在阴道后仅仅 4到5个小时，带标记的黄体酮就 扩散到整个子宫（包括最里层的子宫内膜和最外层的子宫肌肉），而且浓度稳定了（达到“稳态”）。
4小时时：
每100毫克 子宫内膜里含有 185 ± 155 纳克黄体酮
每100毫克 子宫肌肉层里含有 254 ± 305 纳克黄体酮
上面这两个浓度比当时血液里能测到的高太多了！
切除子宫时正好处于女性黄体期（排卵后阶段），黄体酮在子宫里堆积更多（子宫内膜平均高达280 纳克/100毫克）。
切除子宫时是增生期（月经刚结束到排卵前），堆积的就少很多（只有74纳克/100毫克左右）。
这说明人体自身的激素状态会影响这条“快递专线”的效率。
这个研究还设置了对照组，带放射性的水和糖分子——几乎没有扩散到子宫里。
这就证明了，黄体酮的运输不是随便“漏”进去的，而是走的特殊通道，这条路是专门为黄体酮这类激素准备的“专线快递”。
这个精妙的实验就像是给黄体酮装了GPS追踪器，然后启动了一个子宫人工循环“小宇宙”，最终证实药物塞阴道后，确实通过人体内一条神秘的快速通道，优先直达、大量运送到子宫内部。
这就是“子宫首过效应”的来历，也是为什么用阴道黄体酮栓剂/凝胶来保胎或做试管婴儿准备时，大家看重它对子宫的“精准投递”能力！
大家也可以看到，这是一篇1997年的文献，从此以后子宫首过效应获得专业认可。
从逻辑上来讲，由于子宫内膜浓度高，这导致学界逐渐放弃对阴道给药后黄体酮循环水平的兴趣。
总的来说，从那时候起，大多数欧洲临床医生开始主要使用阴道孕酮，例如胶囊和凝胶，来启动冻融周期子宫内膜容受性。
相反，大多数美国临床医生仍然忠实于老式的孕酮肌肉注射给药。
03、你的试管失败也许只是选错了孕酮
2018年的随机三臂试验打破了上面的情况，这个研究想解决光塞药效果能不能比得上，或者不差于天天打针，或者说混合用药（塞药+打针）效果能不能比得上或者不差于天天打针。
研究人员把做冷冻囊胚移植的女性随机分为三组：
A组：只天天打针（50mg）
B组：阴道塞药（200mg，一天两次）+每隔三天打一针（50mg）
C组：只塞阴道塞药（200mg，一天两次）
总共研究了645个移植周期，计划做到一半的时候先看看结果（中期分析），如果发现哪个方案特别不好，就及时调整，避免更多人用不好的方案。
这是双盲试验，医生和统计人员不知道ABC组具体对应哪个方案，只知道代号。
研究主要看活产，也关注持续妊娠率，
研究进行到一半，研究者有了关键的发现，这个发现足可以让人吓一跳。
在持续妊娠比例方面：
A组（天天打针组），持续妊娠率为50%
B组（塞药+隔三天打针），持续妊娠率为47%
C组（阴道塞药组），持续妊娠率为31%。
也就是说，C组持续怀孕成功率显著低于A组和B组。
为什么会这样呢？
要知道三组刚开始怀孕（验血HCG阳性）的几率是差不多的，但是C组后来的流产比率显著更高，持续怀孕率暴跌了超过三分之一（从50%掉到31%）。
但是A组和B组差别不大，也就是说天天打针和混合用药效果相当。
但是研究者当时并不知道C组是阴道用药组，等做完分析，得出结论才知道C组就是阴道用药组，只塞药的那组结果最差。
为了保护后面还没参加的女性，研究团队马上停止了只让病人阴道塞药的实验安排。
总之，这个研究告诉我们，试管婴儿冷冻囊胚移植时，只靠阴道塞黄体酮保胎，这条路走不通！
研究中发现，虽然一开始怀上的不少，但后来流产率太高了，导致真正稳定怀孕的（持续妊娠率只有31%），远不如其他方案 （50%左右）。
这是为什么呢？不是说孕酮在子宫局部浓度很高吗？为什么没转化为怀孕率呢？
04、血清孕酮与冻胚怀孕存在关联
为什么阴道塞药后子宫局部孕酮水平很高，为什么还会流产率那么高呢，随后很多学者对此进行了研究。
研究者想知道移植当天血清里黄体酮的浓度是否存在一个最低及格线，低于这条线，怀孕机会就会下降。
因为之前医生们对211个接受捐卵的女性研究中发现，移植当天血清孕酮低于9.2 ng/ml会影响怀孕成功率。
这次研究想确认：这个规律是否对所有做试管婴儿的女性都适用？
这次研究共纳入1205名准备做冻胚移植的女性，剔除了少量特殊情况，最终详细分析了1150名女性，这些女性分成三组：
用自己的卵，胚胎没做过基因筛查（PGT-A）： 184人。
用自己的卵，胚胎做过基因筛查（PGT-A）： 308人。
这些女性都使用阴道塞药进行黄体支持，主要观测这些女性的持续怀孕率，也就是超过孕12周的比率。
研究人员把血P浓度按高低排，把排在最低30%的那条线（第30百分位）作为分界点，算出来是 8.8 ng/ml。
低于这条线，成功保胎机会大降！
血P < 8.8 ng/ml 的组：
成功怀稳超过12周的比率 （持续妊娠率OPR）只有 36.6%。
最终成功生出健康宝宝的比率 （活产率）只有 35.5%。
血P ≥ 8.8 ng/ml 的组：
成功怀稳超过12周的比率 （OPR）高达 54.4%！
最终成功生出健康宝宝的比率 （活产率）是 52.0%！
差距惊人：低于8.8组的成功率比达标组 低了将近一半（绝对差值是17.8%和16.5%，相对风险降低了约1/3）！这不是一点点差别。
这个规律很靠谱，各组都适用！
无论是用自己的卵（查过基因的或没查过的），还是用捐卵的，只要血P低于8.8，成功率都显著降低。统计模型显示，血P低（<8.8）是独立拉低成功率的因素。
做完这个研究，研究者强烈建议移植前要抽血查孕酮。
达标（≥8.8）：按原计划用药。
不达标（<8.8，尤其体重大的姐妹）：赶快 加大药量或者 增加打针！不能干等着失败！
确保移植当天血P稳稳超过8.8， 这样才能最大化成功抱娃的机会！
所有这些研究都表明了一个问题，只子宫局部孕酮水平高是远远不够的，血清孕酮同样关键，对冻胚移植能否保胎成功至关重要。
05、血清孕酮对母胎免疫耐受作用被忽视
2023年有一篇综述文章，系统阐述了血清孕酮的“母胎免疫调解员”的作用，这是孕酮极其重要的隐藏功能。
胚胎对妈妈身体来说是个外来户，正常的免疫系统会攻击它，孕激素巧妙地调节免疫系统，创造出一个安全和平的环境。
比如，它壮大“维和部队”（Treg细胞），孕激素在全身和胎儿附近的组织（子宫壁、胎盘）里，都促进一批特殊的“维和警察”细胞（叫调节性T细胞/Tregs）的数量和功能。
它们负责教导其他免疫细胞：“别攻击这个胚胎，它是自己人”。
孕激素还会压制“激进分子” （NK细胞），孕激素能降低这些细胞的“杀伤力”和“攻击性”，防止它们伤害胚胎。
整体“大环境”转向和平，孕激素指挥各种免疫细胞变成“灭火队”（抗炎型），减少“火气”（促炎因子）。
这样就在妈妈和宝宝接触的地方营造出一个宽容、和平、适合宝宝生长的环境。
孕激素在宫颈也有活干，孕期宫颈需要关闭严密保护宝宝，孕激素也参与管理那里的免疫活动。
孕激素（黄体酮）不仅是准备和维持怀孕“硬件”（子宫、乳房等）的总指挥，更是保证胎儿不被妈妈免疫系统攻击的“外交大师”和“维和司令”！
研究者们正努力破解它指挥免疫系统保护宝宝的全部密码。
回到我们的问题，孕酮对免疫系统的这些调节大部分是在子宫外介导的，这些影响取决于血清孕酮水平，与子宫内膜局部孕酮浓度没有关系。
这解释了为什么阴道塞药孕酮组流产率那么高，可能和母胎免疫耐受的缺失是有重要关系的。
所以，面对试管移植后的用药选择，绝对不是一个可以让患者自由选择的商品，单纯使用阴道塞药确实可以让子宫局部孕酮迅速达到高浓度。
但作为医疗决策者，我们是否长期忽略了孕酮在启动免疫耐受方面的作用呢？
最后，顶刊评论员呼吁广大生殖工作者，是时候承认遗漏了！
在冻融胚胎移植准备中，血清孕酮水平很重要！
我们应该重新重视肌肉注射孕酮，或者使用阴道和肌肉注射孕酮混合用药，并认识到血清孕酮在免疫学上发挥的作用。
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