研究新发现！抑制铁死亡可改善卵子老化

随着社会发展，越来越多的女性选择晚婚晚育，然而“高龄”带来的卵子质量下降是不孕症的主要原因之一。

尽管辅助生殖技术（ART）可以帮助部分家庭，但其成功率随女性年龄增长而显著降低，其根本原因在于卵母细胞质量的年龄相关性衰退。

去年，熊波教授团队发表在Cell Death & Differentiation 的研究为我们提供了新思路。

今天小橄榄就和大家来看看具体细则以及改善卵子老化的方法。

【重点提醒】：

铁死亡是2012年才被明确定义的一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，它由细胞内铁离子过度累积和脂质过氧化物大量堆积所触发。

铁元素本是生命必需的微量元素，但“自由”的二价铁离子（Fe²⁺）会通过芬顿反应产生大量活性氧（ROS），攻击细胞膜上的脂质，造成脂质过氧化，最终导致细胞死亡。

1、研究的真相

高龄卵母细胞中发生铁死亡

为了验证衰老卵母细胞中铁死亡的发生，作者利用Ferro Orange染料检测细胞内游离Fe2 +的水平，二氯二氢荧光素（ DCFH ）和BODIPY - C11 581 / 591信号定量检测ROS和脂质过氧化物。

结果发现，与年轻卵母细胞相比，高龄卵母细胞中的Fe2+水平显著升高，GPX4水平降低，脂质过氧化和ROS水平升高，表明高龄卵母细胞中发生了铁死亡。

（母体老化对小鼠卵母细胞铁死亡指标的影响）

诱导铁死亡损害年轻卵母细胞质量

RSL3是一种小分子，可以直接与GPX4结合并阻断其酶活性，从而诱导铁死亡。

因此，作者用RSL3处理卵母细胞，观察体外成熟过程中铁死亡的发生情况。结果发现铁死亡激活剂RSL3可以诱导年轻卵母细胞发生铁死亡，损害年轻卵母细胞质量。

（RSL3处理诱导年轻卵母细胞发生铁死亡）

（RSL3处理对年轻卵母细胞质量的影响）

铁死亡通路在高龄卵母细胞中被激活

为了揭示母体老化导致卵母细胞质量下降的分子机制，作者利用纳米蛋白质组学技术比较了年轻和年老小鼠GV期卵母细胞的蛋白质表达谱。

通过聚类分析和KEGG富集分析，研究者发现高龄卵母细胞中存在大量与铁死亡途径相关的差异表达蛋白（DEPs）。

之后通过免疫染色和免疫印迹分析，发现在老化的卵母细胞中Fth1、Gpx4水平均降低，ACSL4水平升高，以上提示母体老化诱导了卵母细胞铁死亡的发生。

（ 纳米蛋白质组学鉴定老化卵母细胞富集的铁死亡通路）

2、如何保护脆皮卵子？

近期，北医三院乔杰院士联合浙江大学熊波团队在Nature子刊上发表的一项重磅研究，给困境中的高龄生育带来了新的曙光。

这究竟是怎样的一场生命奇迹，我们再接着往下一探究竟！

研究者选择48-56周大的小鼠，使用6-8周小鼠作为对照，连续10天，每天打不同剂量的尿苷。

结果发现，10mg/mL的剂量效果最好，能显著提高卵子的第一极体排出率，而且没有毒副作用。

研究者对血浆和卵巢组织进行了靶向液相色谱分析，结果发现衰老小鼠体内尿苷水平显著降低，但在补充尿苷后得到显著恢复。

那补充尿苷后，衰老小鼠的生育能力恢复了吗？研究者对各组进行了生育力测试。

结果发现，补充尿苷小鼠平均每窝产仔数为5.44只，相较于未治疗小鼠（平均每窝产仔3.13只）提高了74%。

另外，本研究通过体内与体外实验证实：补充尿苷可显著提升衰老小鼠卵母细胞成熟能力、受精潜能及早期胚胎发育水平，最终改善衰老小鼠生育力。

（尿苷靶向结合PCBP1，抑制衰老卵母细胞铁死亡、维持线粒体功能及减数分裂完整性）

总之，这项研究最大的价值其实在于机制的创新。

过去我们想要对抗卵巢衰老，主要是靠补充辅酶Q10、褪黑素等抗氧化剂，但这些都是治标不治本，而尿苷属于从源头重构能源系统。

虽然人类生殖系统远比小鼠复杂，但它确实为高龄不孕提供了新的药物靶点，实验室的一小步，或许就是千万家庭迎接新生命的一大步，我们期待那一天的快点到来！