不只是胚染异常！Nature聚焦孕早期胚染正常流产，刷新背后遗传密码
发布于：2025/5/27
今天我想分享《Nature》上有关自然流产的一篇研究文献，无论您是否对科研有所了解，Nature在全球的地位都会有所耳闻。
它是国际科学界公认的顶级学术期刊，享受极高的学术声誉和影响力，被视为科学研究领域最重要的综合性期刊。
发表在这份期刊上的研究代表了全球科研的顶尖水平，所以透过这个研究，我们可以重新定义自然流产的原因，为解决流产问题重新找到方向。
01、每一次的流产一定有原因
我们都知道，正常的怀孕过程约四分之一以流产告终，其中有一半的流产可以归因于染色体数目或结构异常，这在各大指南中已经是共识。
但是令人无法理解的是，有些姐妹胚胎染色体检查是正常的，但还是以流产结束，这个时候在临床中我们通常考虑母体因素。
但对于母体进行多番检查治疗之后，还是有很多姐妹会经历胚胎染色体正常的胎停，这个时候医生往往会继续追查原因，或者纠结用药是否及时。
患者往往会认为自己运气实在太差，这个时候更容易出现消极情绪，或者换医生换医院治疗的情况。
不止一次我们说每一次的流产都不是平白无故的，一定是有原因的，即便胚染正常、母体也正常的情况，依然无法避免流产。
这可能的解释是，受限于我们目前的研究水平，现在代表国际领先的研究水平来啦，5月21日《Nature》这篇重磅研究聚焦胚胎染色体，为我们揭开以往没有发现的胎停原因。
02、这项研究的规模
这项研究对1007份胎儿样本，和934份亲本样本进行了深度剖析，其中有467个同时包含母亲样本、父亲样本和胎儿样本。
研究者对这些样本进行了全基因组测序，所谓全基因组测序就是把样本基因所承载的“天书”从头到尾读一遍。
相当于把样本基因拆解呈成数字信息，形成一套专属的“生命档案”。
这些样本绝大多数（约占83%）来自欧洲血统，平均测序深度是36.5X。
很多姐妹可能不理解什么是平均测序深度？36.5X又代表什么？我查了很多资料，下面用大白话来简单讲解一下。
你可以想象成你需要抄写一本大部头的书，比如《哈利波特》，你的任务是要确保每个字都抄的绝对正确。
测序深度就相当于你反复检查同一页的次数。
比如你整本书只匆匆扫过一遍，那么深度就是1X，可能有大量错别字没有发现；
如果你每页都认真检查36遍，那么深度就变成36X，然后每次发现不一致的地方就认真订正，那么最终抄写的书错误概率就极低。
研究中说平均测序深度是36.5X，相当于研究者把每个胎儿的DNA平均反复读取36.5次。
每次读取就像用放大镜逐字进行检查，36次结果相互对照，确保连最微小的拼写错误（基因突变）都能揪出来。
这对胚胎染色体检测很重要，因为胎儿DNA中某些突变可能100次检查里只有5次显示异常，只有高深度测序才能捕捉这些“隐藏的线索”。
针对父母样本和胎儿样本的联合筛查更容易发现胎儿独有的新错误。
这就像让爸爸妈妈交出他们的“基因之书”，胎儿也交出自己的“基因之书”，三本书对比更容易发现胎儿的新生突变。
总之，测序深度越高，相当于研究者检查作业次数越多，结果越精确，出错几率越少。
这项研究给我们提供了一份超大样本，用前所未有的基因组分辨率的分析结果。
下面我们来看看这项研究的结果。
在父母染色体和胎儿染色体都具备的467个流产案例中，有超过一半（55%）的情况找到了明确的遗传学解释。
这其中当然有我们可以用普通技术查出来的胚染异常，也有我们查不出来的异常。
其中染色体非整倍体式最主要的原因，占44.1%，传统胚染筛查也是能查出来的，意味着胎儿染色体数目不正常，可能多一条，也可能少一条。
多倍体占6.4%，一般情况下精确的胚染筛查也是可以查出来的，通常是三倍体。
下面两种是普通遗传学检查查不出来的，这可能造成胚染检查结果正常，但出现胎停。
致病性小序列变异，这个占3.3%，这些变异尽管微小，但它们对基因功能产生了严重的影响。
胎儿新发的拷贝数变异，这个占1.3%，这是胎儿独有的，父母亲本样本中没有发现，属于基因组大片段重复或缺失。
研究在14个不同的流产案例中检测到19个大型新发拷贝数变异，其中11个出现在染色体数目正常的流产胎儿中，有6个符合致病性标准。
也就是说，在所有胎停原因筛查中，有大约4.6%的胎停通过普通胚胎染色体检查可能无法发现异常，导致出现胚胎染色体正常，但胎停的结果。
下面我把研究者对这两部分内容的解读分别进行一下分析。
04、微小新发突变在胎停中扮演的角色
研究者发现在365个流产样本中可以识别75345个新发突变，平均每个流产胎儿样本含有103.3个新发突变。
这个数字和成年人观察到新发突变的数量大体是一致的，所以新发突变的发生率本身可能不是导致早期胚胎丢失的关键。
研究发现，在母源性新发突变中，有6.6%的突变发生在姐妹染色体形成之前。
这是什么意思呢？这意味着6.6%突变发生在卵母细胞形成早期，也就是母体的胎儿时期，并在随后的复制中传递给姐妹染色单体。
另外，研究发现胎盘问题多多，流产样本中绒毛组织（这是以后形成胎盘的组织）表现出了和胎儿不同的突变特征。
绒毛样本表现出等位基因不平衡，通俗来说就是像一杯被母体细胞稀释的果汁，复原基因信号变弱，测序来看表现出父母基因比例失调。
绒毛样本另一个特征是更高数量的新发突变，比胎儿平均多11.1个，这些错误可能让胎盘罢工，导致妊娠无法继续。
比如研究发现一个位于FBLN1基因（编码血管壁结构成分）新发突变，会导致胎盘血管发育异常，仅在绒毛样本中检测到
这告诉我们，流产不仅是胎儿的问题，胎盘健康同样重要，如果胎盘血管发育异常，也会造成流产。
研究还发现新发突变具有亲本年龄效应，父亲年龄每增加一岁，新发突变数量平均增加约1.63个；母亲年龄每增加一岁，新发突变数量平均增加约0.44个。
从这里我们也可以看出，其实父亲高龄生育比母亲高龄生育可能引发的问题更大，只是目前更多研究集中在高龄母亲上。
05、胚染正常≠基因正常
小突变可能引发大危机，研究发现，孕早期流产案例中致病性小序列变异远比成年人多。
研究发现，在染色体数目正常的流产胎儿中，那些导致严重发育问题的微小基因错误，出现频率是健康成年人群的3.63倍。
相当于一部仪器中，零件数量是对的，但是某个关键螺丝的螺纹有微小缺陷，这也会导致整个仪器无法使用。
这种基因突变的概率到底有多少呢？
研究者预计，大约每136次怀孕中就有一次因为胎儿携带致病性小序列变异而导致流产。
06、这个研究带给我们的启发
在我们以往的认知中，我们通常会认为因为胚胎染色体异常导致的流产大约占一半，也就是50%。
通过这个分析我们发现传统的胚染异常包括非整倍体和多倍体，大约占50.5%，基本和之前的研究一致。
而这次新发现的致病性小序列变异和胎儿新发拷贝数变异大概占4.6%，这在以往是被胚胎染色体正常所掩盖的。
而这些在我们的治疗中往往会被归结于母体问题，如果发现了胎盘血管的变化，更是被直接归结为免疫凝血问题。
在这种情况下，如果使用传统的保胎方案是不是能保住胎儿，保住的胎儿最终的结局是什么？我们无法知道答案，也期待更多研究。
不要小看新发现的4.6%，这填补了很多自然流产领域的空白，成功地把父母遗传因素、内分泌因素、免疫因素、解剖因素、感染因素、男性因素等所有因素加起来占比调整到45%。
这是不是意味着胚胎染色体导致的流产已经被全部发现了呢？并不是！研究者认为随着科学的发展未来还有可能发现一些目前还没有识别的遗传机制。
所以，截至目前45%的流产原因中，到底哪些是我们能够通过医疗手段去干预的，哪些是干预也没有效果的？
未来45%的流产原因是否会继续缩小？
我们为保胎所花费的资金中，到底哪些是有帮助的，哪些是徒劳无功的？
另外，年龄依然是我们不能回避的问题，但在这个研究中，男性高龄生育似乎比女性高龄带来的影响更大。
总之，胚染正常不代表胚染没有问题，不代表胎停因素归结于母体，4.6%虽然看起来数目不大，但这在整个胎停领域所占比例是极大的。
也就是说在胚染正常的胎停中，有4.6%可能存在胚胎染色体问题，在这种情况存在的情况下，可能药物保胎效果不佳。
胎停研究还有很长的路要走，现在的临床路径也并非没有缺憾，希望科学发展再快一些，让每一次胎停都能迅速锁定原因，让这世上没有胎停！
微信
扫一扫关注我们
